Mecanismos Genômicos

Mecanismos Genômicos

Definição

Os Mecanismos Genômicos referem-se às vias de sinalização celular através das quais os EAA e outros hormônios esteroides exercem seus efeitos biológicos mediante a regulação direta da expressão gênica. Estes mecanismos envolvem a ligação do hormônio a receptores nucleares específicos, que atuam como fatores de transcrição, modulando a síntese proteica e, consequentemente, as respostas fisiológicas nos tecidos-alvo.

Características Principais

  • Ação mediada por receptores nucleares específicos
  • Efeitos relativamente lentos (horas a dias)
  • Modulação direta da expressão gênica
  • Alta especificidade tecidual
  • Responsáveis pela maioria dos efeitos anabólicos
  • Distintos dos mecanismos não-genômicos (rápidos)

Fundamentos Moleculares

Receptores Nucleares

  • Receptor Androgênico

    • Membro da superfamília de receptores nucleares
    • Codificado pelo gene AR no cromossomo X
    • Estrutura modular com domínios específicos
    • Polimorfismos genéticos afetam responsividade
    • Principal mediador dos efeitos dos EAA
  • Outros Receptores Relevantes

    • Receptor de Estrogênio (ER)
    • Receptor de Glicocorticoides (GR)
    • Receptor de Mineralocorticoides (MR)
    • Receptor de Progesterona (PR)
    • Interações cruzadas entre vias de sinalização

Estrutura do Receptor Androgênico

  • Domínio N-terminal (NTD)

    • Função de ativação transcricional (AF-1)
    • Alta variabilidade entre indivíduos
    • Região de repetições CAG (influência genética)
    • Interação com coativadores
    • Determinante da potência de ativação
  • Domínio de Ligação ao DNA (DBD)

    • Estrutura altamente conservada
    • Motivos de dedos de zinco
    • Reconhecimento específico de sequências de DNA
    • Dimerização do receptor
    • Interação com Elementos Responsivos a Andrógenos
  • Região de Dobradiça

    • Flexibilidade conformacional
    • Sinal de localização nuclear
    • Conexão entre domínios
    • Alvo de modificações pós-traducionais
    • Influência na estabilidade do receptor
  • Domínio de Ligação ao Ligante (LBD)

    • Bolsa hidrofóbica para ligação do hormônio
    • Função de ativação 2 (AF-2)
    • Alterações conformacionais após ligação
    • Interação com proteínas de choque térmico
    • Determinante da especificidade hormonal

Mecanismo de Ação

Via Clássica

  • Hormônio livre atravessa membrana celular
  • Ligação ao receptor no citoplasma
  • Dissociação de proteínas chaperonas (HSPs)
  • Fosforilação e dimerização do receptor
  • Translocação para o núcleo
  • Ligação aos Elementos Responsivos a Andrógenos
  • Recrutamento de complexos coreguladores
  • Ativação ou repressão da transcrição gênica
  • Síntese de novas proteínas
  • Manifestação de efeitos fisiológicos

Correguladores Transcricionais

  • Coativadores

    • Proteínas com atividade de acetilação de histonas
    • Complexo SRC (Steroid Receptor Coactivator)
    • p300/CBP
    • Remodeladores de cromatina
    • Potencialização da transcrição
  • Correpressores

    • Proteínas com atividade de desacetilação
    • NCoR (Nuclear Receptor Corepressor)
    • SMRT
    • Compactação da cromatina
    • Inibição da transcrição

Genes Alvo

Tecido Muscular

  • Genes estruturais

    • Cadeias pesadas de miosina
    • Actina
    • Proteínas sarcoméricas
    • Componentes do citoesqueleto
    • Proteínas da matriz extracelular
  • Vias anabólicas

    • IGF-1 (Fator de Crescimento Semelhante à Insulina)
    • mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos)
    • Fatores reguladores miogênicos (MRFs)
    • Ciclinas e CDKs (reguladores do ciclo celular)
    • Proteínas anti-catabólicas

Tecido Ósseo

  • Reguladores da densidade mineral
    • Osteoblastos (formação óssea)
    • Osteoclastos (reabsorção óssea)
    • Proteínas da matriz óssea
    • Fatores de crescimento ósseo
    • Moduladores do metabolismo do cálcio

Sistema Hematopoiético

  • Eritropoiese
    • Eritropoietina (EPO)
    • Receptores de EPO
    • Proteínas transportadoras de ferro
    • Enzimas da síntese do heme
    • Reguladores da maturação eritrocitária

Sistema Nervoso Central

  • Neurotransmissores
    • Receptores de serotonina
    • Sistema dopaminérgico
    • Vias GABAérgicas
    • Receptores de glutamato
    • Neuropeptídeos

Especificidade Tecidual

Determinantes da Seletividade

  • Densidade de receptores

    • Variação entre tecidos
    • Regulação up/down
    • Saturação receptora
    • Sensibilidade diferencial
    • Adaptações com uso crônico
  • Expressão de coreguladores

    • Perfil específico por tecido
    • Razão coativadores/correpressores
    • Competição por sítios de ligação
    • Modificações pós-traducionais
    • Interações proteína-proteína
  • Metabolismo local do hormônio

    • Aromatização (conversão a estrogênio)
    • 5α-redução (conversão a DHT)
    • Conjugação e inativação
    • Disponibilidade de enzimas metabólicas
    • Microambiente tecidual

Modulação Farmacológica

Agonistas Seletivos

  • Compostos específicos para tecidos
    • SARMs (Moduladores Seletivos do Receptor Androgênico)
    • Afinidade tecido-específica
    • Separação de efeitos anabólicos/androgênicos
    • Perfis de ativação parcial
    • Redução de efeitos colaterais

Características Estruturais dos EAA

  • Modificações que afetam ação genômica
    • Alquilação 17-alfa (resistência ao metabolismo)
    • Esterificação (controle de liberação)
    • Alterações no anel A (resistência à aromatização)
    • Alterações no anel B (afinidade receptora)
    • Grupos funcionais adicionais (propriedades específicas)

Efeitos Temporais

Cinética da Resposta

  • Fase inicial

    • Ligação ao receptor (minutos)
    • Translocação nuclear (30-60 minutos)
    • Início da transcrição (1-2 horas)
    • Síntese proteica inicial (3-6 horas)
    • Primeiras alterações metabólicas (6-12 horas)
  • Fase intermediária

    • Acúmulo de proteínas estruturais (dias)
    • Alterações na composição celular (3-7 dias)
    • Adaptações metabólicas (1-2 semanas)
    • Hipertrofia visível (2-3 semanas)
    • Alterações na expressão receptora (adaptação)
  • Fase avançada

    • Remodelamento tecidual completo (semanas a meses)
    • Alterações na arquitetura celular
    • Adaptações sistêmicas
    • Potencial dessensibilização receptora
    • Efeitos de feedback nos sistemas regulatórios

Interações com Outras Vias

Cross-talk Molecular

  • Via da insulina/IGF-1

    • Compartilhamento de substratos
    • Potencialização mútua
    • Sensibilização receptora cruzada
    • Convergência em mTOR
    • Sinergismo anabólico
  • Vias inflamatórias

    • Modulação de citocinas
    • Efeitos anti-inflamatórios
    • Regulação de NF-κB
    • Impacto na recuperação muscular
    • Interação com estresse oxidativo
  • Sinalização β-adrenérgica

    • Regulação cruzada de receptores
    • Efeitos no metabolismo lipídico
    • Termogênese
    • Vasodilatação
    • Sinergismo em lipólise

Aplicações Clínicas

Compreensão de Patologias

  • Hipogonadismo

    • Deficiência de sinalização androgênica
    • Alterações na expressão gênica
    • Fenótipos de deficiência
    • Alvos para intervenção
    • Biomarcadores de resposta
  • Câncer de próstata

    • Dependência androgênica
    • Mutações no receptor
    • Resistência à castração
    • Hipersensibilidade receptora
    • Terapias anti-androgênicas

Desenvolvimento Terapêutico

  • Design racional de fármacos
    • Agonistas seletivos
    • Antagonistas específicos
    • Moduladores de coreguladores
    • Terapias combinadas
    • Abordagens personalizadas

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