Receptor Androgênico

Definição

O Receptor Androgênico (RA) é uma proteína intracelular pertencente à superfamília de receptores nucleares que funciona como fator de transcrição ativado por ligante. É o principal mediador da ação dos hormônios androgênicos como a testosterona e a di-hidrotestosterona (DHT) nos tecidos-alvo, regulando a expressão de genes específicos relacionados às características sexuais masculinas, desenvolvimento muscular, densidade óssea e diversos processos metabólicos.

Características

Estrutura molecular: Composto por quatro domínios funcionais distintos:
- Domínio N-terminal (NTD): Contém função de ativação-1 (AF-1), responsável pela maior parte da atividade transcricional
- Domínio de Ligação ao DNA (DBD): Reconhece sequências específicas no DNA chamadas Elementos Responsivos a Andrógenos
- Região de dobradiça (hinge): Confere flexibilidade à proteína
- Domínio de Ligação (LBD): Contém o sítio de ligação para andrógenos e a função de ativação-2 (AF-2)
Localização celular: Predominantemente citoplasmático quando inativo, translocando-se para o núcleo após ativação pelo ligante
Expressão tecidual: Presente em diversos tecidos, com maior expressão em:
- Tecidos reprodutivos masculinos (próstata, testículos)
- Tecido muscular esquelético
- Tecido ósseo
- Folículos pilosos
- Glândulas sebáceas
- Fígado
Polimorfismos genéticos: Variações no gene AR podem afetar a sensibilidade aos andrógenos e estão associadas a diferentes respostas aos EAA

Mecanismo de Ação

Via Clássica (Genômica)

Ligação do hormônio: Testosterona ou DHT liga-se ao domínio LBD do receptor
Mudança conformacional: Ocorre dissociação de proteínas chaperonas (HSP)
Dimerização: Formação de homodímeros de RA
Translocação nuclear: O complexo migra para o núcleo
Ligação ao DNA: Os dímeros ligam-se aos Elementos Responsivos a Andrógenos no DNA
Recrutamento de cofatores: Proteínas coativadoras ou correpressoras são recrutadas
Regulação da transcrição: Ativação ou repressão da expressão gênica

Vias Não-Genômicas (Rápidas)

Ativação de cascatas de sinalização intracelular como:
- Via MAPK/ERK
- Via PI3K/Akt
- Modulação de canais iônicos de membrana
- Estas Vias Rápidas produzem efeitos em segundos a minutos, sem necessidade de transcrição gênica

Regulação

Autorregulação: O próprio receptor regula sua expressão
Densidade de Receptores: Pode aumentar ou diminuir dependendo do estímulo hormonal
Modificações pós-traducionais:
- Fosforilação
- Acetilação
- SUMOilação
- Ubiquitinação
Splicing Alternativo do RA: Gera variantes com funções distintas
Interação com outras vias de sinalização: Crosstalk com receptores de fatores de crescimento

Relevância no Contexto de EAA

Mediador primário: Principal alvo molecular dos EAA
Saturação de receptores: Questão controversa sobre se existe um "limite" de saturação dos RA que limitaria os efeitos anabólicos
Upregulation: Evidências sugerem que o uso de EAA pode aumentar a expressão e densidade de RA em certos tecidos
Seletividade tecidual: Diferentes EAA apresentam afinidades variáveis pelo RA e efeitos teciduais distintos
Sensibilização: O treinamento de resistência aumenta a expressão e sensibilidade do RA no tecido muscular
Modulação farmacológica: SARMs (Moduladores Seletivos do Receptor Androgênico) foram desenvolvidos para ativar o RA de forma seletiva em tecidos específicos

Implicações Clínicas e Práticas

Hipogonadismo: Baixos níveis de andrógenos resultam em subativação do RA
Resistência androgênica: Mutações no gene AR podem causar síndromes de insensibilidade aos andrógenos
Resposta individual a EAA: Variações genéticas no RA influenciam a resposta individual aos esteroides
Adaptação ao treinamento: O exercício físico regular aumenta a expressão e sensibilidade do RA
Downregulation com uso crônico: Uso prolongado de altas doses de EAA pode potencialmente reduzir a expressão ou sensibilidade do receptor em alguns tecidos